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带着兴趣放下功利做科学

来源: 作者: 人气: 发布时间:2016-02-05 17:54:49

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1953 年,沃森和克里克发表了现代生物学中里程碑式的DNA双螺旋结构。为了更好地了解DNA如何包装成染色体,科学家们一直致力于与破解装配过程中的各种结构。然而,染色质包装过程中的承上启下的一个关键部分——30nm染色质的结构,自被观察到起就一直伴随着争议与困惑。直至61年后,美国《科学》杂志刊发了一篇论文:科学家终于首次解析出30nm染色质的高清晰三维结构。做出这一成果的科研团队由中国科学院生物物理研究所的李国红和朱平共同带领。30nm染色质的结构,这一困扰了学界数十年的结构,才终于被中国科学家解析出来。

李国红先在 武汉大学病毒系和北京医科大学生物物理系学习,后到国外深造,2003年在德国马普细胞生物学研究所(海德堡大学生物系)获博士学位,2009年在美国霍华德休斯医学研究院获博士后,迄今以“百人计划”研究员的身份在中科院生物物理所做研究。

李国红来自湖北省黄石市的一个普通农民家庭,父亲在他们的小山村里也算是知识分子了,所以小时候在父亲的影响下,李国红一直很喜欢学习,成绩在学校也一直名列前茅。经过自己十几年的寒窗苦读,李国红在1991 年考上了武汉大学病毒学系,也成为村里的第一个大学生。在本科四年时光里,经过基础课和专业基础课的学习,李国红慢慢地喜爱上了免疫学,特别是免疫细胞的发育和分化,于是他硕士研究生选择了北京医科大学生物物理系。

李国红回忆道,“现在想想,北京医科大学的三年是我人生中最重要的三年,这三年里不但遇到两位非常好的导师,他们影响了我的整个学术生涯”。 在1997 年,他面临着毕业后的选择,是继续在国内读博士,还是出国留学。但是一次偶然的实验发现,改变了他的人生轨迹:“我们在研究细胞骨架蛋白与细胞膜的相互作用过程中,意外发现鱼精蛋白能够直接与细胞骨架蛋白相互作用,于是他们继续研究发现细胞骨架蛋白也能够与组蛋白相互作用,表明细胞骨架蛋白可能具有结合染色质的能力,从而可能参与基因转录调控。”这一发现,使他的研究兴趣一下子转到染色质与基因转录调控方向上。

于是李国红申请到了去德国马普细胞生物学研究所的Peter Traub 教授的实验室,这实验室一直专注在研究细胞骨架蛋白中等维丝在基因转录调控中的功能,这也是他当时非常感兴趣的研究方向。在当时这研究属于是偏冷门的领域,所以李国红的研究论文没有发在很好的期刊上,但这几年严格的科学训练打下了扎实的生物化学和生物物理基础,同时培养了他对科学和实验务实严谨的态度,也激发了他对科学未知世界不断探索的兴趣。

留学生:能给我们介绍下这是一个什么样的研究吗?

李国红:这是一项非常基础的研究,简单地说是研究我们基因组如何包装。我们知道,在高等生物个体中,不同类型的细胞含有相同的DNA 遗传信息,但却具有不同的生物学功能。生物学中一个最根本,却又悬而未决的问题是:拥有相似或相同DNA 的细胞乃至物种,是怎样决定各自不同命运的?

构成人体的细胞形态大小各异,大的细胞如卵子直径可以达到130 微米左右,小一些的细胞直径只有5—6 微米。一个人体细胞中的基因组DNA 长度加起来长达2 米。这么长的基因组DNA 到底是如何被“塞”到平均直径仅有几微米的细胞核里去的呢?

在现代生物学的教科书里,这一过程是通过染色质折叠来完成的,四步折叠分别对应着染色质的四种结构:第一级结构是核小体,它是DNA 双螺旋“绳子”缠绕在组蛋白上而形成的;第二级结构是核小体进一步螺旋化形成30nm 螺线管,这里6个核小体组成一圈形成中空结构的管状螺旋体,即30nm 染色质纤维;第三级结构是由螺线管再进一步螺旋化成为直径0.4 微米的筒状体,也称为超螺旋体;第四级结构就是可以在光学显微镜下看到的染色体,它是由超螺旋体进一步折叠盘绕成的。

以上关于基因组DNA 的凝缩模型,是目前科学界关于DNA、染色质和染色体组成的基本认识。但是,由于缺乏一个系统性的、合适的研究手段和体系,目前针对30nm染色质纤维这一超大分子复合体的组装和调控机理展开的研究还十分有限,它的精细结构组成也备受争议。30多年来,30nm 染色质纤维高级结构研究一直是现代分子生物学领域面临的最大挑战之一,这也正是我们所研究的科学问题。

我们和朱平实验室合作,在《科学》杂志上发表了长篇研究论文,用冷冻电镜的方法,我们发现了30nm 染色质纤维的左手双螺旋结构。《科学》杂志同期配有英国剑桥大学Andrew Travers 博士的评述文章“The 30-nm FiberRedux”,同时还配有“Double helix, Doubled”的评述。这一重大研究成果在国内外都引起了强烈反响,被多家国内外媒体广泛报道,同时也更加激励我在染色质高级结构及其表观遗传调控领域去发现更多的科学真理。

留学生:美国《科学》杂志形容这一结构是“迄今解析的最有挑战性的结构之一”,破解这个结构为什么重要?

李国红:一是了解这个结构让我们对基因组的折叠模式有了更进一步的认识。更重要的一点,这为理解表观遗传调控提供了一个结构上的基础。30nm 染色质是以4 个核小体为结构单元扭曲形成的,这种结构单元中的空隙刚好为表观遗传调控提供了一个窗口。

DNA 甲基化怎么让基因转录沉默、组蛋白的各种修饰怎么调节转录,30nm 染色质的结构为解释这些表观遗传的基本问题提供了可能。表观遗传事件遍及发育、分化、干细胞、肿瘤发生和衰老过程等重要的生命活动,后续我们要研究表观遗传调控的机理,就必须攻克这个结构。

留学生:什么原因促使你回国继续科研呢?

李国红:经过在美国霍华德休斯医学研究院六年的科研训练,我学会了怎样独立地开展科学研究,并且找到了自己的科研兴趣在哪里,从而确定了以后的课题研究方向。博士后末期,我需要思考在哪里找工作的问题了。在纽约大学,我有幸认识了许瑞明教授,他当时正考虑“千人计划”回国去中科院生物物理所工作。后来在他的引荐下,我应聘上了中科院生物物理所的“百人计划”。2009 年夏天,我在生物物理所开始组建自己的实验室,很幸运地招聘了两名得力的助手(陈萍博士:英国博士毕业回国;傅继欢博士:生物物理所博士毕业),她们帮助我把实验室所需要的仪器、设备和试剂等筹备起来,我本人也于2010 年初怀着满腔热情正式回到科学院生物物理所,很快就可以开展科研工作了。

留学生:目前,国外跟国内在科研氛围和科研资源方面有什么差异?

李国红:自从前几年国家加大投入以后,现在国内的科研机构,至少是在我们生物物理所这样比较好的研究所里,科研条件一点不比国外差,甚至还要好一些。学术氛围上其实也不比国外差。至于目前和国外不同的,可能就是国外很多实验室以博士后为研究主力,而我们以研究生为主,要从头开始培养。

留学生:有些实验室似乎在把学生培养成技术员而不是研究者,作为导师你对这个问题怎么看?

李国红:至少在目前,中国的科研文化和研究生培养是一件还有改进空间的事。我们的硬件条件并不比国外差,但问题在于我们的创新能力。跟国内其他地方的人比,我们的学生的确很努力,但是和最顶尖的学生比,他们还有不足的地方:

一个是兴趣。我发现中国有很多学生随大流:大家都来读书,我也来读,兴趣变成得从读的过程中培养起来——如果跟对了老板,课题做得顺利,他就有兴趣;要是进了自己不喜欢的实验室,他就没兴趣了。国外的学生则是找到有兴趣才去该去的地方。这涉及了研究生的轮转问题。轮转应该是目前为止最好的一个体制,让学生能够接触不同的实验室、不同的课题,再作出最正确的选择。我觉得这是要提倡的,也是我们在研究生培养中需要改进的部分。

第二个不足在博士后这个层次上。一些导师狠狠地用新来的学生,实际上有时候也是迫不得已。因为博士后人才很缺乏,国外竞争力比较强的实验室有很好的博士后资源。你要想和他竞争,你就得比他付出更多,我们现在似乎是在用学生去跟别人的博士后竞争,这也是一个问题。在研究生培养方面,我不会要求我的学生在多长时间内出成果。出成果固然重要,但对学生并不是最重要的,学生独立科研的能力才是。所以我会给学生很多的机会。不过,国内做科学有激情的学生非常少。国内家长对孩子的兴趣和职业选择进行了太多干涉,这点跟国外还是有些差距。

留学生:对投身科研的年轻人有什么建议?

李国红:相当大一部分人小时候对科学肯定是感兴趣的,但随着年龄的增长,最后留下来的人很少。我觉得现在中国人的骨子里有太多功利的思想。现在大环境比较浮躁,年轻人不能静下心来做事、寻找兴趣。但做科学要把功利放在一边,带着功利做科学是做不好的。科研最大的乐趣在于探讨自然界未知的东西时的那种兴奋感。

(文·本刊记者·庞泽欣)

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